MTBR-Tau243，比pTau217更显著的AD标志物

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的研究历程中，tau蛋白病理的研究始终居于核心位置。自20世纪80年代科学家确认神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的主要成分是tau蛋白以来，人们逐步认识到tau聚集负荷与认知功能下降之间存在密切的病理学相关。Braak分期理论进一步确立了tau病理与临床阶段之间的对应关系。然而，研究也发现，NFT核心并不是完整的tau蛋白，而是富含微管结合区（microtubule-binding region, MTBR）的片段，尤其是靠近残基243的区域。

早期病理学研究提示，tau蛋白在聚集过程中会发生特定的蛋白水解剪切，产生中段和C端保留下来的片段。这些片段的聚集能力远高于完整的tau蛋白。特别是位于第一微管结合重复区附近的残基243，成为研究重点。实验表明，当tau在243–255位附近被蛋白酶切割时，会产生C端片段tau_243–441，这一片段在体外条件下更容易形成聚集，并在动物模型中表现出跨细胞扩散特性[2]。进一步的机制研究发现，天冬酰胺内切酶（asparagine endopeptidase, AEP）能够在Asn255和Asn368位点切割tau，破坏微管结合结构域，生成具备高聚集能力的C端片段。AEP在AD脑内活性升高，导致tau聚集加速。阻断AEP切割可在小鼠模型中显著减轻NFT病理和认知功能损害[2]。这些证据表明，MTBR区，尤其是243位点附近的片段，是tau蛋白聚集发生的关键结构基础。

2019年前后，华盛顿大学Bateman团队通过免疫富集结合高灵敏度质谱的方式，在脑脊液（CSF）中检测到多个MTBR区tau片段，其中以MTBR-tau243最具代表性[1]。2021年，Horie等人首次报道CSF MTBR-tau243在AD患者中显著升高，其水平与tau PET信号（反映NFT负荷）和临床阶段密切相关，并且随疾病进展持续增加。相比之下，传统p-tau指标在中晚期动态不足。2023年，大规模BioFINDER和Knight ADRC队列研究进一步证实，MTBR-tau243是所有CSF tau指标中与NFT负荷相关性最高的，而与Aβ病理相关性极低。这一发现使研究者提出，应当在AD生物标志物分类框架A/T/(N)中引入MTBR-tau243，作为特异反映tau聚集的“T”类标志物

进一步的纵向随访研究表明，CSF MTBR-tau243在疾病全程中持续上升，从轻度认知障碍阶段到AD痴呆期均表现出动态变化，与认知评分下降高度一致。这一特点使其在临床诊断和疾病分期中具有重要价值。它不仅能够鉴别AD患者是否存在NFT负荷，还能提示疾病进展速度。此外，研究显示，在进行性核上性麻痹（PSP）、额颞叶变性（FTD）等非AD tauopathies中，CSF MTBR-tau243并不显著升高，说明其对AD型tau缠结病理具有高度特异性。这一差异化特性有助于AD与其他tau相关疾病的鉴别诊断。

随着研究深入，检测技术不断拓展。免疫沉淀-质谱（IP-MS）是学术研究中的主要方法，能够在CSF中检测pg/mL水平的MTBR-tau243[1]。最新的进展是血浆检测的实现。2025年，Horie等人在三个独立队列中证实，血浆MTBR-tau243在AD患者的轻度认知障碍期即升高，并在痴呆期进一步上升。其水平与tau PET和认知功能显著相关，预测效能超过血浆p-tau217。这一成果意味着，非侵入性的血液检测有望替代部分CSF检测和PET成像，用于更大规模的筛查和疾病监测。

在药物研发中，MTBR-tau243同样展现出应用价值。在Lecanemab的III期试验中，治疗组患者CSF MTBR-tau243上升速度较安慰剂组减缓，与tau PET结果一致，提示Aβ清除可能间接影响后续tau病理扩散。更直接的证据来自抗MTBR tau抗体E2814的研究。该抗体旨在阻断tau跨突触传播。在家族性AD患者的临床试验中，E2814显著降低了CSF MTBR-tau243水平，并减缓了NFT负荷的增加。这是首次在人类中验证针对MTBR区的抗体能够有效改变体液和影像学tau标志物，为后续的抗tau治疗提供了可靠依据。